工艺和产品相关杂质

虽然可能有分析残留物和杂质的通用方法,但在常规样本分析之前,务必要评估每种方法的缓冲液、赋形剂和其中蛋白质的干扰。还应评估和记录使用客户样本和基质的检测限 (LOD) 和定量限 (LOQ)。在将这些检测用于 cGMP 批放行程序之前,需要对这些方法进行确认和 或 ICH 验证。

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生物制品的工艺相关残留和产品相关杂质检测 

在产品制造过程中,作为工艺的一部分,通常会在上游添加许多化学品,以改善产品表达和回收。这些化学物质在下游纯化过程中几乎完全被去除;然而,这些制剂的残留水平可能会保留在原料药和药品中。为了确保这些制剂的水平在安全数量内,需要使用高灵敏度的分析方法来检测和定量这些残留。

除了工艺残留外,与产品相关的杂质也有可能被带入制造和纯化过程。这些杂质,包括宿主细胞蛋白、宿主细胞 DNA、N-端截断和其他潜在修饰,可能会在动物和人类中引起不良反应,因此,必须使用检测来确保存在的任何杂质低于预先确定的可接受水平。

实验室科学家制备下游用于 HPLC-MS 的样本

网络研讨会 - 生物制药实验室中基于 MS 的杂质研究

查看此网络研讨会,了解可用于通过质谱法鉴定杂质的方法。

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  • 与工艺相关的残留

    残留 方法说明 LOQ (ppm)1 LOD (ppm)1
    IPTG HPLC with ELSD/CAD 6 < 1
    PEI HPLC with ELSD/Fluorescence 10/< 2 1-2/< 0.5
    卡那霉素 HPLC with UV/Vis 0.03 < 0.01
    消泡剂 HPLC with ELSD/CAD 1 0.1
    TFA/醋酸盐 HPLC with UV/Vis 1 0.1
    氰酸盐 HPLC with Conductivity/ECD 0.6 0.1
    咪唑 HPLC with Fluorescence 0.13 < 0.1
    Triton X-100 HPLC with ELSD/CAD 5 1
    聚山梨醇酯(吐温)20/80 HPLC with ELSD/CAD 5 1
    两性洗涤剂 HPLC with ELSD/CAD 1-5 < 1
    Pluronic HPLC with ELSD/CAD 1-5 < 1
    Protein A ELISA 0.001-0.10 < 0.001
    PEG HPLC with ELSD/CAD 1-10 < 0.5
    TRIS HPLC 1-10 < 0.5
    生长因子(例如胰岛素、干扰素) ELISA 0.001-0.10 < 0.001
  • 产品相关杂质

    杂质 方法说明 LOQ (ppm) LOD (ppm)
    宿主细胞蛋白 (HCP) 商业试剂盒或定制化验 0.001-0.010 < 0.001
    N-端截断 N-端测序 > 10%  
    宿主细胞 DNA PCR 方法-和产品相关-
    氧化/脱酰胺 (PTM) 肽图分析 LC-MS 或 LC-MS/MS、IsoQuant HPLC 方法-和产品相关-
    异构体分析 离子交换 HPLC、cIEF、唾液酸分析 方法-和产品相关-
    二硫键加扰(错误折叠);构象杂质 肽图分析 LC-MS 或 LC-MS/MS、Ellman 游离巯基、内在色氨酸荧光、ANS 染料结合、NMR 方法-和产品相关-
    C-端完整性 肽图分析 LC-MS 或 LC-MS/MS 方法-和产品相关-
    聚合 分析型超速离心 (AUC)、SEC/SEC-MALLS、动态光散射 (DLS) 方法-和产品相关-

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